La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa que provoca la muerte progresiva de las neuronas responsables del movimiento.
Esto conduce a la parálisis de músculos en las extremidades y, con el tiempo, de todo el cuerpo.
Hoy en día no tiene cura, su causa se desconoce y solo en España aparecen uno o dos casos nuevos al año por cada 100.000 habitantes.
En este fatal pronóstico resulta esperanzador el hallazgo del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).
Este grupo de científicos han descubierto la causa de la muerte neuronal en gran parte de pacientes con ELA familiar, una revelación clave para empezar a buscar un tratamiento.
Y es que en el 10% de los afectados por el ELA hay un importante componente genético que hace que la enfermedad aparezca en varios miembros de una familia.
En casi la mitad de estos casos de ELA familiar el origen está en un gen llamado C9ORF72, cuyas mutaciones matan a las neuronas motoras.
El nuevo mecanismo relaciona estas mutaciones con un problema general que bloquea todos los ácidos nucleicos, el ADN y el ARN.
Con esto, logran impedir multitud de procesos fundamentales en el funcionamiento de las células.
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Mutaciones tóxicas
Las mutaciones en el gen C9ORF72 son tóxicas porque inducen a la célula a producir unas pequeñas proteínas o péptidos muy ricas en arginina.
Este aminoácido se une con mucha avidez a los ácidos nucleicos, el ADN o el ARN, desplazando de manera generalizada a todas las proteínas celulares que normalmente interaccionan con ellos.
De este modo, impiden cualquier reacción celular que use ADN o ARN. Así, con sus ácidos nucleicos bloqueados, la célula muere.
En la búsqueda de un tratamiento
Una vez comprendido por qué son tóxicos los péptidos ricos en arginina, el paso siguiente es buscar cómo combatirla.
Aprender a aliviar esta toxicidad puede ser útil también para abordar los casos de ELA no asociados al gen C9ORF72, es decir, a lo que pasa en el resto de los casos de esta enfermedad.
Y la investigación en esa línea ya ha comenzado. Al igual que el trabajo para crear modelos animales en los que se reproduzca el problema, para disponer de una plataforma donde testar potenciales terapias.
Un descubrimiento espontáneo
El líder del Grupo de Inestabilidad Genómica, Óscar Fernández-Capetillo, empezó en 2014 a trabajar en ELA para ayudar a comprender la toxicidad de estas mutaciones.
Una idea surgida tras un café con el biólogo y ganador de un premio Nobel Jack Szostak, fue lo que le puso en la pista de la arginina.
«Szostak investiga la química del origen de la vida, y me contó que para frenar las reacciones con ácidos nucleicos en sus experimentos usaban precisamente péptidos sintéticos con muchas argininas, por su gran afinidad por ellos», cuenta Fernández-Capetillo.
«Entonces pensé, ¿y si es esto lo que está pasando?, ¿Y si las proteínas ricas en arginina de los pacientes de ELA están bloqueando de manera general el ADN y el ARN?», explica.
Tras el rastro de la arginina
Para refrendar sus hipótesis, el grupo decidió explorar si estos problemas se observaban en alguna proteína normal que tuviese muchas argininas.
Solo hay una proteína así, pero se expresa únicamente y de manera transitoria durante la generación de espermatozoides. Se trata de la protamina.
La función biológica de la protamina es la de desplazar a las histonas del ADN, las proteínas que normalmente ayudan a dar forma a los cromosomas y a controlar la actividad de los genes.
«Gracias a intercambiar histonas por protamina, que es más pequeña, el ADN de los espermatozoides puede compactarse más», explica Fernández-Capetillo.
Sin embargo, la protamina es tóxica para cualquier célula que no sea un espermatozoide.
«Pensamos que lo que pasa en los pacientes de ELA es equivalente a lo que les pasaría si, accidentalmente, sus neuronas motoras comenzasen a producir protamina», expresa.
Así, en el trabajo publicado en The EMBO Journal, demuestran que los efectos celulares de la protamina son idénticos a los de los péptidos ricos en arginina encontrados en los pacientes de ELA.
Este descubrimiento es el gran paso que necesitaba la investigación de la ELA, que ha sido durante años una enfermedad invisible para la sociedad.