Revolutionäre Crispr-Geneditierungsgeschwindigkeiten vom Labor bis zum Behandlungsraum

Nur ein Jahrzehnt nach der Erfindung von Crispr wird das erste Medikament, das die revolutionäre Gen-Editing-Technologie nutzt, bis Ende des Jahres bei den Aufsichtsbehörden sein, mit dem Versprechen, dass es schließlich die Behandlung genetischer Krankheiten verändern wird.

Im Jahr 2012 veröffentlichten die Nobelpreisträger Jennifer Doudna und Emmanuelle Charpentier eine wissenschaftliche Arbeit, die bewies, dass ein wichtiger Teil des bakteriellen Immunsystems zum Schneiden von DNA verwendet werden könnte: das Unterbrechen, Löschen oder Korrigieren genetischer Fehler.

Ihre Entdeckung löste einen Wettlauf von Start-ups aus, um transformative – und möglicherweise sogar heilende – Behandlungen zu entwickeln, die sich viel schneller entwickelt haben als frühere Fortschritte in der Biologie.

Das erste Unternehmen, das dem Erfolg näher kommt, ist Crispr Therapeutics, das in Partnerschaft mit der Biotech-Gruppe Vertex erwartet, dass es am Ende Studiendaten aus dem Spätstadium für die Zulassung seiner Behandlung der erblichen Blutkrankheiten Sichelzellenanämie und Beta-Thalassämie bei den Aufsichtsbehörden in der EU und im Vereinigten Königreich einreichen wird von 2022.

Die neuesten Daten zeigen, dass alle Sichelzellenpatienten beschwerdefrei waren und dass die überwiegende Mehrheit der Beta-Thalassämie-Patienten nicht mehr auf Transfusionen angewiesen war.

Doudna sagte, es sei „außergewöhnlich“, dass Sichelzellenpatienten wie Victoria Gray, die in der ersten Studie vor drei Jahren behandelt wurde, bereits „effektiv von genetischen Krankheiten geheilt“ worden seien.

„Eines der überraschendsten und aufregendsten Dinge für mich ist, wie schnell es möglich war, es in der Klinik anzuwenden“, sagte sie der Financial Times. „Es war die Grundlage für mehrere Unternehmen, hat einen Wert von mehreren zehn Milliarden Dollar und viele, viele tausend Arbeitsplätze geschaffen.“

Entsprechend haben große Pharmakonzerne wie Pfizer, Bayer und Regeneron darauf aufmerksam gemacht und Partnerschaften mit den Pionieren geschlossen. Analysten sagen voraus, dass Arzneimittelhersteller bald auf dem Markt sein werden, um Crispr-Unternehmen zu kaufen, teilweise in der Hoffnung, das Werkzeug zur Verbesserung innovativer Krebsbehandlungen zu erwerben.

Aber die Entwicklung von Crispr warf auch erhebliche Fragen zur Ethik der Genbearbeitung und ihrer langfristigen Auswirkungen auf.

Viele Wissenschaftler verurteilten einen chinesischen Forscher, der 2018 enthüllte, dass er den genetischen Code kürzlich geborener Zwillingsmädchen verändert hatte. Es gab auch Klagen über geistiges Eigentum, in denen die relativen Beiträge von Doudna und Charpentier und Feng Zhang vom Broad Institute debattiert wurden, der ein Papier schrieb, das zeigte, wie Crispr beim Menschen wirkt.

Für die Start-ups, die an Crispr-Medikamenten arbeiten, haben der allgemeine Einbruch der Biotech-Aktien, einige gescheiterte Studien und Sicherheitsbedenken im angrenzenden Bereich der Gentherapie das Leben erschwert. Es ist schwieriger geworden, Investoren davon zu überzeugen, dass diese Revolution einen langen Atem hat.

Und wenn die ersten Crispr-Medikamente zugelassen werden, stellt sich die Frage, wie man Versicherer und Regierungen davon überzeugen kann, die hohen Preise zu zahlen, während in den USA, dem größten Pharmamarkt der Welt, die Reform der Arzneimittelpreise wieder auf der Tagesordnung steht.

Biotechs „Transistor“-Moment

Vijay Pande, Komplementär der Risikokapitalgesellschaft Andreessen Horowitz, vergleicht Crispr mit der Erfindung des Transistors, der das Computerdesign revolutionierte.

„Wir stehen noch ganz am Anfang. Ich denke, wo wir jetzt sind, ist vielleicht vergleichbar mit den Computern der 1960er Jahre“, sagte er.

Die größte verbleibende wissenschaftliche Herausforderung besteht darin, Crispr an andere Organe abzugeben, jenseits der relativ einfacheren Bereiche von Blut, Leber und Augen. Kiran Musunuru, ein Gen-Editing-Spezialist an der University of Pennsylvania, sagte, dass die Forscher bereits erste Fortschritte machen.

„Es wird in den nächsten 10 Jahren explodieren“, sagte er. „Das wird transformativ sein, weil es die Zahl der Krankheiten, die wir mit Crispr bei Patienten behandeln können, erheblich erweitern wird.“

Der wissenschaftliche Erfolg von Crispr ist zum Teil darauf zurückzuführen, dass es Technologien verwenden oder anpassen kann, die in der Gentherapie entwickelt und angewendet werden, einer Methode zur Verabreichung fehlender Gene an Patienten, die zur Behandlung lebensbedrohlicher Erkrankungen wie spinaler Muskelatrophie eingesetzt wurde.

Es hat auch von der Explosion von Daten zum menschlichen Genom profitiert, die Wissenschaftlern helfen zu verstehen, auf welche Gene sie abzielen müssen.

„Das Bemerkenswerte an Crispr ist, dass das Timing richtig war“, sagte Doudna.

Wissenschaftler bauten schnell auf der ursprünglichen Entdeckung auf. Vor etwa fünf Jahren haben sie eine Basisbearbeitung erstellt, mit der präzisere Änderungen vorgenommen werden können. Pfizer ist eine Partnerschaft mit dem Base-Editing-Unternehmen Beam Therapeutics im Rahmen eines Deals im Wert von bis zu 1,35 Mrd.

Während die meisten Studien immer noch auf seltene Krankheiten abzielen, behandelte das Base-Editing-Unternehmen Verve kürzlich seinen ersten Patienten in einer Studie, die auf eine genetische Erkrankung abzielt, die einen hohen Cholesterinspiegel verursacht, die eines Tages in einem Markt von Millionen von Patienten eingesetzt werden könnte.

Crispr wird auch verwendet, um eine Art individuell zugeschnittener Krebsbehandlung namens CAR-T-Therapie zu verbessern, die laut Jefferies-Analyst Maury Raycroft Pharmaunternehmen dazu verleiten könnte, kleinere spezialisierte Biotechs zu erwerben.

Große Pharmakonzerne sitzen auf riesigen Geldbergen, und einige von ihnen müssen ihre Medikamentenpipelines aufbauen, bevor am Ende des Jahrzehnts bedeutende Patente auslaufen.

John Leonard, Geschäftsführer von Intellia, das im Rahmen seiner Studie zur Behandlung von Lebererkrankungen die erste Crispr-Lieferung im Körper durchführte (anstatt Zellen zu entfernen, zu modifizieren und zurückzugeben), sagte, es sei „im Wesentlichen eine ausgemachte Sache“. Große Pharmaunternehmen müssen über Crispr-Fähigkeiten verfügen.

Gesunde Skepsis

Nicht alle sind überzeugt. Nach zwei lebhaften Jahren während der Pandemie leidet der gesamte Biotech-Sektor. Generalistische Investoren konzentrieren sich weniger auf das Gesundheitswesen, und Spezialisten befürchten, dass zu viele Unternehmen zu früh an die Börse gegangen sind, oft ohne klinische Daten.

Der Nasdaq-Biotechnologieindex fiel im vergangenen Jahr um 21 Prozent – ​​aber die Crispr-Unternehmen sind weiter im Minus. Die Aktien von Intellia sind im vergangenen Jahr um 61 Prozent gefallen, die von Verve um 42 Prozent, die Aktien von Editas um 73 Prozent und Beam Therapeutics und Crispr Therapeutics haben jeweils etwa 40 Prozent ihrer Marktkapitalisierung verloren.

Nooman Haque, Emea-Geschäftsführer für Life Science und Healthcare bei der Silicon Valley Bank, einem spezialisierten Kreditgeber, sagte, 2019 und 2020 seien Rekordjahre für den Sektor und insbesondere für Gentherapien gewesen, aber jetzt erkennen die Investoren, dass noch Herausforderungen vor ihnen liegen.

„Es gibt einen Realismus, dass die Technologie zwar wunderbar und fantastisch sein mag, die kalte, harte Realität des Geschäfts jedoch lautet, was werde ich dafür bezahlt? Werde ich wesentlich besser sein als die Konkurrenz und in welcher Patientengruppe?“ er sagte.

Der Markt wurde auch durch mehrere Rückschläge bei klinischen Studien für Gentherapien erschüttert, allerdings nicht speziell für Crispr.

Im Jahr 2020 lehnte die US-amerikanische Food and Drug Administration eine Hämophilie-Therapie von BioMarin mit der Bitte um weitere Daten ab, obwohl sie inzwischen eine bedingte Zulassung in der EU erhalten hat. In jüngerer Zeit erwies sich die Gentherapie von VBL für Eierstockkrebs als nicht besser als die bestehende Standardbehandlung, während Biogen nach dem Scheitern von zwei Gentherapie-Studien mehr als 500 Millionen US-Dollar abschrieb.

Noch besorgniserregender für einige Investoren waren die Studienpausen aufgrund von Sicherheitsbedenken. Im vergangenen Jahr stoppte die FDA mehrere Studien aus Angst, dass die Therapien das Krebsrisiko erhöhen könnten. Am bekanntesten waren zwei von BlueBird Bio. Eine Studie wurde neu gestartet, nachdem festgestellt wurde, dass der Fall von Leukämie bei einem Teilnehmer nicht mit dem Medikament zusammenhängt. Aber in einem anderen wurde eine Verbindung hergestellt, obwohl die Berater der Aufsichtsbehörde zu dem Schluss gekommen sind, dass die Vorteile des Medikaments immer noch die Risiken überwiegen, und es auf die Wiederaufnahme der Zulassung wartet.

Die Unternehmen von Crispr betonen, dass sich ihre Technologie erheblich von konventionellen Gentherapien unterscheidet, bei denen ein Gen geliefert und nicht bearbeitet wird. John Evans, Geschäftsführer von Beam Therapeutics, sagte, bei einigen Arten der Gentherapie könne man nicht immer kontrollieren, wo das Gen hinzugefügt wird, aber mit Crispr sei dies möglich – und die Basisbearbeitung, Beams Spezialgebiet, sei sogar noch präziser.

Dennoch würden einige Wissenschaftler gerne auf weitere Daten darüber warten, wie sich Crispr-Bearbeitungen langfristig auf Patienten auswirken.

Luigi Naldini, ein Gentherapie-Pionier an der Universität Vita-Salute San Raffaele in Mailand, sagte, die Aussichten für Crispr seien insgesamt „positiv“, glaubt jedoch, dass Unternehmen die Daten über einen längeren Zeitraum prüfen sollten.

„Ich möchte keine Kassandra sein, aber in der Gentherapie haben wir Vorerfahrungen und verfolgen Daten über einen langen Zeitraum hinweg. Unerwünschte Ereignisse auf der Ebene des Genoms treten nicht sofort auf“, sagte er.

Diese Woche gab es einige gute Nachrichten für Gentherapien, als Bluebird Bios Behandlung für Beta-Thalassämie die FDA-Zulassung erhielt. Es hat einen US-Listenpreis von 2,8 Millionen Dollar und ist damit das teuerste Einzeldosis-Medikament aller Zeiten.

Evans stellt fest, dass die Anleger offenbar zwischen den beiden Bereichen unterscheiden: Aktien von Unternehmen, die Gentherapien einsetzen, die auf einer gemeinsamen Verabreichungsmethode mit lentiviralen Vektoren beruhen, sind weitaus stärker gesunken als die Crispr-Unternehmen.

„Es war eine Art Geschichte von zwei Sektoren innerhalb der Medizin, zwischen Gentherapie, die bisher immer noch in einer Art Abwärtssog der Behandlung technischer Fragen bestand, und Sicherheitsfragen. und dann die Genbearbeitung, die meiner Meinung nach immer noch auf dem Vormarsch ist, trotz der Volatilität“, sagte er.

Gentherapien mögen wichtige Bausteine ​​für Crispr geliefert haben – aber sie haben nicht das Problem gelöst, wie man für einmalige potenziell heilende Medikamente bezahlt. Arzneimittelhersteller argumentieren, dass die hohen Preise – die einmalige Gentherapie Zolgensma von Novartis zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie hat einen US-Listenpreis von 2,1 Millionen US-Dollar – einen guten Wert haben, weil sie schwerkranken Patienten Jahre an Gesundheitskosten sparen.

Steve Seedhouse, Analyst bei Raymond James, sagte, die Branche diskutiere, wie hohe Preise akzeptabler gemacht werden könnten, unter anderem durch die Verteilung der Zahlungen auf fünf Jahre oder die Erhebung von Gebühren nur, wenn eine Behandlung anschlägt. „Es ist auf lange Sicht nicht ganz klar, ob der hohe Preis an sich schmackhaft sein wird“, sagte er.

Wenn die Sichelzellenbehandlung zugelassen wird, wird Crispr Therapeutics wahrscheinlich nächstes Jahr das erste Unternehmen sein, das den Markt auf ein Crispr-Medikament testet. Samath Kulkarni, Chief Executive von Crispr Therapeutics, sagte, dass Vertex „die Grundlage für eine völlig neue Klasse von Arzneimitteln legen muss“.

„Letztendlich wird es das Gesicht der Branche verändern“, sagte er.