„Ein harmloses Protein macht Prostatakrebs therapieresistent“

Wissenschaftler kommen selten direkt auf den Punkt. Eine Ode an die unerwarteten Entdeckungen. Heute: Wie der Biologe Wilbert Zwart eine überraschende Überlebensstrategie für Prostatakrebs entdeckte.

„Ich hatte noch nie von dem Protein gehört, das wir gesehen haben. Wir haben es erst ein oder zwei Jahre später bekommen. Dieser Teil der biologischen Uhr führte dazu, dass Prostatakrebs gegen unsere Medikamente resistent wurde.

„Jedes Jahr wird bei 12.000 Niederländern Prostatakrebs diagnostiziert. Es handelt sich um eine der häufigsten Krebsarten bei Männern.

„Prostatakrebs ist abhängig vom männlichen Hormon Testosteron. Dieses bindet an den sogenannten Androgenrezeptor und gemeinsam binden sie an bestimmten Stellen auf der DNA der Krebszelle. Dadurch kann der Tumor wachsen und überleben.

„Patienten mit Prostatakrebs müssen sich zunächst einer Operation oder Bestrahlung unterziehen. Das heilt sieben von zehn Menschen, aber bei drei von zehn kommt der Tumor als Metastasierung zurück. Diesen Männern werden Testosteronhemmer verabreicht: Medikamente, die die Produktion oder Wirkung von Testosteron reduzieren. Zunächst wirken sie bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten. Doch irgendwann wird der Tumor unempfindlich und wächst nach.

„Wissenschaftler versuchen seit Jahrzehnten herauszufinden, warum Prostatakrebs gegen Testosteronhemmer resistent wird.“ Dieses Wissen ist erforderlich, um eine bessere Behandlung zu entwickeln.

„Wir haben das auch untersucht.“ Dazu haben wir Tumorgewebe von 55 Patienten vor und nach der Einnahme von Testosteronhemmern entnommen. In den Geweben untersuchten wir die Proteine, die an die DNA gebunden waren.

„Mein Doktorand Simon Linder und ich haben uns das Stück DNA angesehen, an das der Androgenrezeptor normalerweise bindet. Dieser Rezeptor war nach der Behandlung nicht mehr vorhanden. Wir haben ein weiteres Protein gesehen: ARNTL. Es stellte sich heraus, dass dies am Tag-Nacht-Rhythmus beteiligt war.

„Der Tag-Nacht-Rhythmus, besser bekannt als biologische Uhr, regelt, dass man morgens aufwacht und abends müde wird.“ Die Zellen in Ihrem Körper verfügen außerdem über eine eingebaute 24-Stunden-Uhr.

„Prostatakrebszellen haben keinen Tag-Nacht-Rhythmus mehr, aber die Proteine, die ihn steuern, sind immer noch vorhanden.“ Wir haben herausgefunden, dass ARNTL eine neue Funktion erhält: Es bindet an Stellen der DNA, an denen normalerweise der Androgenrezeptor bindet. Dadurch kommt es zum Tumorwachstum. Die Tumorzelle missbraucht daher die Proteine ​​des Tag-Nacht-Rhythmus, um ohne Testosteron zu überleben.

„Aus früheren Forschungen kannten wir bereits einige Mechanismen, durch die Prostatakrebs resistent gegen Testosteronhemmer wird.“ Die meisten haben mit dem Androgenrezeptor zu tun. Beispielsweise können Tumorzellen mehr von diesem Rezeptor produzieren, sodass eine kleine Menge Testosteron ausreicht, um am Leben zu bleiben.

„Jetzt haben wir einen Mechanismus gefunden, mit dem wir nie gerechnet hätten.“ Das ARNTL-Protein hat in gesunden Zellen eine unschuldige Funktion bei der Regulierung des Tag-Nacht-Rhythmus, doch jetzt trägt es zum Überleben von Krebszellen bei. Dies bedeutet nicht, dass Prostatakrebs schneller wächst oder früher resistent wird, wenn Patienten einen gestörten Rhythmus oder einen Jetlag haben.

„Unsere Entdeckung lehrt uns, dass wir bei der Entwicklung von Medikamenten gegen Prostatakrebs über den Tellerrand schauen müssen.“ Forscher arbeiten seit langem an Möglichkeiten, den Androgenrezeptor zu hemmen. Aber wir müssen auch in andere Bereiche der Biologie schauen, etwa den Tag-Nacht-Rhythmus.

„Wir könnten zum Beispiel die Proteine ​​des Tag-Nacht-Rhythmus in Prostatakrebszellen ausschalten, damit die Testosteronhemmer wieder wirken.“ Dies ist uns bereits in Petrischalen und Versuchstieren gelungen. Das bedeutet nicht, dass wir ein neues Medikament für den Patienten von heute haben. Aber letztlich wollen wir dem Patienten von morgen eine bessere Behandlung bieten.“