Am 12. Januar 2020 erlitt Zaniolo bei einer 1:2-Heimniederlage gegen Juventus eine vordere Kreuzbandverletzung im rechten Knie. Er hat Ende Juni 2020 mit dem Training begonnen. Er erhielt auch Unterstützungsbotschaften sowohl von der italienischen als auch von der globalen Fußballgemeinschaft, darunter Roberto Mancini, Roberto Baggio und Francesco Totti, die zuvor von demselben Chirurgen operiert worden waren.
Am 5. Juli 2020 kehrte Zaniolo gegen Napoli auf das Feld zurück, wo sie in der Serie A mit 1: 2 besiegt wurden, und wurde in der 66. Minute ins Spiel aufgenommen. Eine Woche später erzielte Zaniolo sein erstes Tor nach einer Verletzung gegen Brescia beim 3:0-Auswärtssieg, und dann sein zweites Tor gegen SPAL am 22. Juli 2020 beim 6:1-Auswärtssieg.
Zaniolo, der sich in der Länderspielpause erneut eine vordere Kreuzbandverletzung zugezogen hatte, schloss die Saison 2020/21 ab. Im Juli 2021 kehrte er mit der Mannschaft unter der Leitung des neuen Trainers José Mourinho vor der Saison auf den Platz zurück. Nach seiner zweiten Verletzung erzielte Zaniolo im ersten Spiel der European Conference League sein erstes Tor gegen Trabzonspor.