Maria Jose Contreras erinnert sich bitter an den Tag, als ihr von Ärzten mitgeteilt wurde, dass ihre Söhne Franco (9) und Julian (6) an einer seltenen genetischen Krankheit litten und ihren 30. Geburtstag wahrscheinlich nicht überleben würden.
Aber fünf Jahre später ist sie zuversichtlicher, nachdem sie an der Studie einer experimentellen Gentherapie teilgenommen haben, die einige der schwächenden Auswirkungen der Muskelschwundkrankheit Duchenne-Muskeldystrophie rückgängig gemacht hat.
„Vor der Therapie hatten sie Schwierigkeiten beim Treppensteigen und wurden beim Gehen sehr müde. Franco würde wahrscheinlich bald auf den Rollstuhl umsteigen“, sagte Contreras der Financial Times.
„Die Therapie hat das Fortschreiten der Krankheit gestoppt. Jetzt können sie längere Zeit laufen, ohne müde zu werden, und Franco spielt gerne Fußball mit seinen Klassenkameraden.“
Die Gentherapie mit dem Namen SRP-9001 wurde vom US-amerikanischen Biotech-Unternehmen Sarepta entwickelt und steht kurz vor der Zulassung durch die US-Regulierungsbehörden. Dies würde eine neue Behandlungsoption für eine Krankheit bieten, von der einer von 3.500 Jungen und eine weitaus kleinere Zahl betroffen sind von Mädchen.
Doch die Entscheidung, die voraussichtlich bis zum 22. Juni von der US-amerikanischen Food and Drug Administration getroffen wird, ist umstritten, da einige Gesundheitsexperten warnen, dass es nicht genügend Beweise dafür gibt, dass die Zelltherapie wirkt.
Es ist zu einem wichtigen Test des beschleunigten Zulassungsverfahrens der FDA geworden, mit dem neue Therapien für schwerwiegende Erkrankungen genehmigt werden sollen, bevor alle für eine herkömmliche Zulassung erforderlichen Versuche am Menschen abgeschlossen sind.
Letzten Monat unterstützte ein Ausschuss externer Experten, der die FDA beriet, das Medikament mit acht zu sechs Stimmen knapp, obwohl die Gutachter der Behörde feststellten, dass die bisherigen klinischen Studien keine „eindeutigen Beweise“ dafür lieferten, dass die Behandlung vorteilhaft war.
Einige Tage später verzögerte die FDA die Entscheidung zur Zulassung der Therapie um einen Monat, und Sarepta sagte, die Behörde erwäge nun, die Zulassung auf Jungen im Alter von 4 und 5 Jahren zu beschränken. Das Unternehmen hatte die Behörde gebeten, das Medikament für alle Duchenne-Patienten zuzulassen, die dazu in der Lage sind gehen immer noch, was wahrscheinlich einige Kinder in ihren frühen Teenagerjahren einschließt.
Kritiker argumentieren jedoch, dass ein Vorgehen ohne entsprechende wissenschaftliche Beweise das beschleunigte Zulassungsverfahren gefährden könnte, das wegen der Genehmigung eines umstrittenen Alzheimer-Medikaments im Jahr 2021 in die Kritik geraten ist.
„Das Komitee wurde unserer Meinung nach unangemessen durch Anekdoten anstelle von Beweisen beeinflusst“, sagte Michael Abrams, leitender Gesundheitsforscher bei Public Citizen, einer Verbraucherrechtsorganisation, die sich gegen die Zulassung der Therapie ausspricht.
„Es wurden wirklich fesselnde Videos gezeigt, in denen Kinder die Treppe hinaufrennen, schwimmen und von einer Plattform ins Wasser springen. Sie wären kein Mensch, wenn Sie nicht aufgeregt darauf reagieren würden. . . Aber der primäre Endpunkt der klinischen Studie wurde nicht erreicht.“
Gentherapien, bei denen ein neues Gen hinzugefügt oder ein mutiertes Gen im Körper repariert wird, können Gesundheitsstörungen dramatisch verbessern, indem sie die zugrunde liegende Ursache beheben, typischerweise durch die Verabreichung einer einmaligen Behandlung. Doch es handelt sich um komplexe Medikamente, die gefährliche Nebenwirkungen haben können und sehr kostspielig sind. Analysten prognostizieren, dass SRP-9001 für eine einzelne Behandlung mehr als 2 Millionen US-Dollar kosten wird.
Duchenne wird durch eine Mutation im Dystrophin-Gen verursacht, das ein gleichnamiges Protein produziert, das bei Muskelkontraktionen wie ein Stoßdämpfer wirkt. Die Krankheit betrifft hauptsächlich Jungen, die im Laufe der Zeit Probleme beim Gehen und Atmen entwickeln und schließlich ihr Herz und die Muskeln, die ihnen beim Atmen helfen, nicht mehr funktionieren.
SRP-9001 funktioniert, indem es ein miniaturisiertes Gen in Muskelzellen einfügt, das Anweisungen für die Produktion einer kleineren Version des Proteins namens Mikrodystrophin enthält. Sarepta und einige wissenschaftliche Experten sagen, dass das Protein die Muskel- und Organfunktion bei Patienten verbessert, was ihre Lebensqualität und Lebensspanne verbessern kann.
„Ich denke, es gibt viele Hinweise darauf, dass es dazu beiträgt, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und wahrscheinlich die Fähigkeit dieser Kinder, zu gehen und selbstständig zu leben, um ein paar Jahre verlängert“, sagte Jeffrey Chamberlain, Neurologe an der University of Washington.
Er sagte, auch wenn es kurzfristig keinen offensichtlichen klinischen Nutzen zu geben scheine, gebe es Hinweise darauf, dass die Therapie den Verlust von Muskelmasse verlangsame. Es könnte daher die Lebensqualität längerfristig verbessern.
„Das ist das beste Medikament in der Klinik. Es ist nicht perfekt, aber besser als alle Alternativen“, sagte Chamberlain, der einige der von Sarepta zur Entwicklung seiner Gentherapie verwendeten Werkzeuge mitentwickelte.
Allerdings gibt es nur begrenzte wissenschaftliche Daten, die den klinischen Nutzen der Therapie belegen, da Sarepta lediglich die erste Phase einer randomisierten Studie über 48 Wochen abgeschlossen hat. Dies zeigte einen statistisch signifikanten Vorteil der funktionellen motorischen Fähigkeiten bei 4- bis 5-jährigen Teilnehmern, nicht jedoch bei 6- bis 7-jährigen Teilnehmern.
Sarepta sagte, dass sich die älteren Kinder, denen die Gentherapie verabreicht wurde, in einem späteren Stadium der Duchenne-Erkrankung befanden als die jüngeren, was zu einer Diskrepanz führte.
„Es war einfach ein merkwürdiges Versagen der Randomisierung“, sagte Doug Ingram, Vorstandsvorsitzender von Sarepta, der darauf besteht, dass die Ergebnisse einer später in diesem Jahr anstehenden Studie die Wirksamkeit der Therapie belegen werden.
„Wir können es kaum erwarten, die Therapie zu bekommen [out] Dort. Während wir warten, werden wir eine ganze Generation von Kindern verlieren.“
Die meisten Medikamente müssen in mindestens einer placebokontrollierten Phase-3-Studie erfolgreich sein und den klinischen Nutzen für die Patienten belegen, um die Zulassung durch die FDA zu erhalten. Dieser Prozess dauert mehrere Jahre. Im Rahmen des von Sarepta verfolgten beschleunigten Zulassungswegs muss es jedoch einen „Ersatzendpunkt“ erreichen – eine biologische Wirkung, die wahrscheinlich einen klinischen Nutzen vorhersagt. In diesem Fall muss SRP-9001 lediglich zeigen, dass es den Mikrodystrophinspiegel erhöht.
Die FDA sagte, sie wolle den beschleunigten Zulassungsweg für Gentherapien ausweiten, um sicherzustellen, dass potenziell lebensrettende Behandlungen bei den Patienten ankommen. Laut der Gesundheitsnachrichtenseite Stat, dem Direktor des Center for Biologics Evaluation and Research der FDA intervenierte zweimal Sareptas Antrag auf beschleunigte Zulassung trotz der Bedenken der Gutachter der Agentur am Leben zu erhalten.
Die FDA sagte, sie könne sich zu ausstehenden Anträgen nicht äußern.
Einige Experten warnen jedoch davor, dass die Zulassung der Gentherapie von Sarepta verfrüht wäre, da noch nicht nachgewiesen wurde, dass höhere Mikrodystrophinspiegel den Patienten einen klinischen Nutzen bringen. Die Zulassung der Therapie könnte für einige Patienten auch kontraproduktiv sein, sagen sie, da sie dadurch von der Einnahme konkurrierender Gentherapieprodukte gegen Duchenne in der Entwicklung ausgeschlossen werden könnte, die sich möglicherweise als wirksamer erweisen.
Pfizer führt einen späten Versuch einer alternativen Gentherapie zur Behandlung von Duchenne durch.
Reshma Ramachandran, Assistenzprofessorin für Medizin an der Yale University, sagte, diese Art der Gentherapie könne aufgrund der potenziell schädlichen Nebenwirkungen, die durch die Wiedereinführung des viralen Vektors, der das Gen trägt, in den Körper verursacht werden, nur einmal im Leben verabreicht werden. Dies könnte einen Angriff des körpereigenen Immunsystems auslösen, fügte sie hinzu.
„Durch die Erteilung einer beschleunigten Zulassung könnten wir die Tür zu anderen potenziell vielversprechenderen Behandlungen in der Pipeline verschließen. Es könnte schwieriger sein, Menschen für klinische Studien für andere ähnliche Therapien zu gewinnen“, sagte sie.
Aber für die meisten Eltern, darunter auch Contreras, die mit ihrer gesamten Familie aus Chile in die USA gezogen ist, um an der Sarepta-Studie teilzunehmen, ist es unvorstellbar, anderen Duchenne-Patienten den Zugang zu einer Gentherapie vorzuenthalten.
„Diese Genehmigung ist nicht nur wichtig für die Kinder, die noch keine Therapie erhalten haben, sondern auch für die Weiterentwicklung des Fachgebiets“, sagte Contreras. „Es laufen derzeit Studien, um herauszufinden, wie man die Antikörperreaktion steuern kann, um eine zweite Dosis zu verabreichen. Wenn dies [therapy] dann werden diese Studien auch genehmigt.“